1. Protokol yönteminde, belirli bir tanı konan her hastaya ilaçlar bir protokole uygun olarak verilir (örneğin; kanser, kalp yetmezliği ve miokard enfarktüsü tedavisi gibi).
2. Deneme-yanılma yöntemidir. Burada, etkin olduğu bilinen bir grup ilaç etki gösterinceye dek sırayla uygulanır (örneğin; diyabet, alerji, romatizmal hastalıklar, hipertansiyon, depresyon).(1)

Farmakolojik laboratuar testlerinden ilaç kan düzeyini görüntüleyen teknikler son yıllarda çok ilerlemiştir. Klinisyenin hastaya ilaç verirken “körleme kullanım” uygulamasını değiştirmek en önemli idealidir.

FARMAKOGENOMİK ÇALIŞMALARIN KLİNİKTE İKİ TEMEL UYGULAMASI BULUNMAKTADIR;

• Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,
• Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilir. Bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.(1)

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu, Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri yapılmaktadır.

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antlpslkotlk İlaç olan klorpromazln klinik kullanıma sunulmuştur(2). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antldepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir(3). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960′ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. (4) Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. (5) Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile klinik farmakogenetik testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır(6).

1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(7)

Günümüzde klinik farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan “Sitokrom P450 (CYP)” enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan “genomik profil’e” göre 300′den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle İlaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve İlaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (8)

Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir.(9)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve “KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ” kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. (10)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.

Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması, spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi Farmakogenetik Laboratuvarları’ndan görüntüler

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi, Farmakogenetik Laboratuvarı

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Analiz

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

1-  Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium)
2-  Yetersiz klinik cevap
3-  Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki
4-  Şüphelenilen İlaç – İlaç etkileşimlerinde
5-  Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla (Relapse)
6-  Çocuklarda ve adölasanlarda < 15
7-  Yaşlılarda >65 yaş
8-  Komorbiditesi olan hastalar ( böbrek ve karaciğer)
9-  Genotipik değişiklikleri olan hastalar
10- Kombinasyon tedavilerinde, inhibisyon veya hızlanmış etki
11- Yeterli İlaç dozuna ve İyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı
vakalarda
12- Orijinal ilaçtan jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde Baumann 2004 (1)

TDM (Tedavisel ilaç kan düzeyi) için sorgulama rehberi

C. Hiemke, Mainz Üniversitesi

Rutinde Tedavisel İlaç Kan düzeyinin Uyumluluğu

TDM Profili

P450 Sistemindeki en önemli "CYP"lerce görülen genetik varyasyon sıklığı

TDM ve Klinik Karar Verme

Genetik Danışmanlık

Günümüzde araştırmacılar yaygın hastalıkların genetiğine ve ailevi özelliğine ilişkin giderek daha fazla şey keşfediyorlar. Ailenizde kalıtsal nörolojik veya psikiyatrik bir hastalık söz konusuysa, genetik danışmanlık hizmeti ile sizin ve diğer aile üyelerinin taşıdığı risk hakkında bilgi sahibi olabilirsiniz. Ayrıca durumunuza uygun gelen test, sürveyans, korunma stratejileri veya araştırma çalışmalarından haberdar olabilirsiniz.

NP İstanbul Hastanesi çeşitli psikiyatrik ve nörolojik kalıtsal hastalıkları olan hastalara uzman doktorlar tarafından tanısal test ve danışmanlık hizmetleri sağlamaktadır. Burada sinir sisteminin genetik bozukluklarına odaklanılır. Nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara yardımcı olmaktan aile planlamasına kadar geniş kapsamlı bir danışmanlık hizmeti sunulmaktadır.

Genetik Danışmanlık Nedir?

Genetik danışmanlık sürecinde, kalıtsal hastalık riski altındaki hasta veya akrabalarına hastalığın doğası ve sonuçları hakkında bilgiler verilir. Kişinin hastalığı geliştirme veya bulaştırma ihtimali tartışılır. Hastalıktan kaçınma, korunma veya iyileştirme amacıyla tedavi ve aile planlamasındaki mevcut opsiyonlar ele alınır. Bu karmaşık süreç tanısal (gerçek risk tahmini) ve destekleyici açılardan değerlendirilir. (20)

Genetik Danışmana Neden Başvurulur?

• Size, çocuğunuza veya aile üyelerinden birine genetik hastalık tanısı konmuşsa.
• Sizde, çocuğunuzda veya bir aile üyesinde genetik veya kalıtsal bir durum olduğundan endişe ediyor ve daha fazla bilgi sahibi olmak İstiyorsanız.
• Ailenizde nörolojik hastalık öyküsü varsa (Parkinson hastalığı, Ataksl, Distoni, Huntington Koresi vs.)
• Ailenizde demans veya serebral vasküler bozukluk öyküsü varsa (Alzheimer hastalığı, Fronto-temporal dejenerasyon vs.).
• Ailenizde mental hastalık öyküsü varsa (otizm, şizofreni, obsesif kompulsif bozukluk vs.)
• Gebeyseniz veya gebe olmayı planlıyorsanız ve bebeğinizin sağlığından endişe ediyorsanız.
• Akraba evliliğinden dünyaya geldiyseniz.

Genetik Danışmanlık Seansında Neler Yaşanır?

Kalıtsal bir durumun risk değerlendirmesinde, genetik danışman siz ve aileniz hakkında tıbbi bilgilere sahip olmalıdır. Bazı durumlarda, randevu talebinde bulunurken bu bilgileri vermeniz gerekebilir. Genetik danışman çoğu zaman daha detaylı bir aile öyküsü isteyecektir.

Bu bilgiyi tüm akrabalarınızın, onların sizinle olan ilişkisinin ve geçirdikleri hastalıkların yer aldığı bir soy ağacı oluşturmak için kullanacaktır. Bu şema aracılığıyla genetik danışman kalıtsal hastalık riskinizi saptayacaktır. Şayet sizde artmış risk söz konusuysa, danışman size hastalığın kalıtsal yolla geçişinde etkili olan, temel genetik kavramları izah edecek, hastalığın kendisi hakkında bilgi verecek ve sizin ve ailenizin risk düzeyini açıklayacaktır.(21)

ilk randevudan sonra, genetik danışman son bir risk değerlendirmesi yapmak için daha fazla bilgiye ihtiyaç duyabilir. Bu durumda bir akrabada hastalığın kesin olarak görüldüğü yaş veya hastalıkla ilgili bir patoloji raporu sonucu gibi daha detaylı bilgiler gerekebilir. Tanıyı netleştirmek için bir akrabanın tıbbi kayıtlarını gözden geçirmek gerekebilir.

Danışman bir kez riskinizi saptadıktan sonra, sizin veya aile üyenizin hastalık riskini arttırabilecek, genetik bir mutasyon taşıyıp taşımadığınızı netleştirmek için, çeşitli opsiyonları ele alabilir. Bunlara mevcut genetik testler dahildir. Şayet uygun bir test mevcutsa, danışman testin sağlayacağı bilgiler, getirebileceği fayda ve sınırlandırmalar ve taşıdığı riskler ve test edilmenin doğurabileceği olası sonuçlar hakkında detaylı bilgiler verir. Ayrıca sonuçları anladığınızdan emin olmak için detaylı bir takip sağlanır. Genetik test sizin durumunuz için uygun olmasa bile, danışman durumunuza fayda sağlayabilecek, riskinizi azaltacak opsiyonlar veya yaşam tarzı değişiklikleri önerebilir. Pek çok durumda, sürdürülen tedavinin eylem planı tıbbi bir ekip tarafından tasarlanacaktır.(22)

Genetik danışmanlık seansı genellikle en az bir saat sürer. Bazıları için sadece tek bir seans yeterli olurken, ilave takip ve genetik test arayışında olan kişiler için birkaç seans gerekebilir.

Genetik Danışmanlık Seansı Öncesi Neler Yapmalıyım?

Genetik danışmanlık seansına hazırlanmanın en iyi yolu medikal aile öykünüzde kanser, kalp hastalığı veya diyabet gibi, erişkin başlangıçlı hastalıklar hakkında olabildiğince çok bilgi toplamanızdır. Aile üyelerinizle konuşarak, kardeşler, ebeveynler, teyze ve amcalar, kuzenler, büyük anne ve babalar, çocuklar ve torunlara ilişkin tıbbi bilgi derlemeye çalışınız. En azından şunlar hakkında bilgi sahibi olmalısınız:

• Evlat edinilen aile üyeleri veya tek taraflı akrabalarınızı dahil, her aile üyesiyle olan ilişkiniz.
• Kanser, diyabet veya kalp hastalığı gibi, tek tek aile üyelerini etkileyen majör sağlık durumları
• Her durumun başlangıç yaşı
• Ölüm yaşı (ilişkili olduğunda)
• Ölüm sebebi
• Ailede akraba evliliği sonucu doğan bir çocuk var mı

Aile üyelerini etkileyen her sağlık durumunu kesinleştirmeye çalışın. Pek çok durumda, aile üyenizin kesin durumuna bağlı olarak, taşıdığınız risk de değişir. Şayet bir akrabanızın gerçekte meme kanseri olduğu halde, akciğer kanserinden öldüğü düşünülüyorsa, riski doğru olarak değerlendirmeniz pek mümkün olmayacaktır.

Psikiyatrik Genetik Danışmanlık

Psikiyatrik hastalıklarda genetik danışmana neden başvurulur?

Şayet bir psikiyatrik veya mental sağlık durumuyla ilgili kişisel veya ailevi bir öykünüz varsa, bir psikiyatrik genetik danışmana başvurabilirsiniz. Psikiyatrik genetik danışman bu durumun sebebi veya ailenizde bir daha görülme ihtimaliyle ilgili sorularınızı yanıtlamanıza yardımcı olur. Bu tip psikiyatrik durumlar depresyon, bipolar bozukluk, şizofreni ve diğer bozuklukları kapsar. Gebeyseniz veya bunu planlıyorsanız, bu psikiyatrik bozuklukla ilgili çocuğunuzun taşıyabileceği riskler de tartışılır.(23, 24)

Psikiyatrik genetik danışmanlık seansları sırasında önerilen onaylanmış genetik test otizm için mevcuttur. Diğer hastalıklarda deneysel aşamadadır. (25) Fakat seans sırasında gerçek genetik araştırma sonuçları hakkında bilgi edinebilirsiniz.

Randevuma hazırlanmak için neler yapmalıyım?

Randevudan en iyi şekilde yararlanabilmek için, ailenizdeki psikiyatrik durumlar hakkında mümkün olduğunca çok bilgi toplamaya gayret edin.
Şunları öğrenmeye çalışın:

• Kendi mental sağlık öykünüz ve güncel durum
• Ailenizde kimlerin mental sağlık sorunları var?
• Şayet biliyorsanız, ailenizde psikiyatrik hastalığı olanların tanıları ve isimleri
• Ailenizdeki kişilerde hastalık tanısının konduğu ve bulguların başladığı yaşlar?

Randevu sırasında neler yaşanır?

Genetik danışmanlık seansı yaklaşık bir saat kadar sürer. Seansın içeriği kişiden kişiye değişir. Yine de olabilecekler konusunda birkaç genel örnek verelim.

• Genetik danışman detaylı bir aile öyküsü alır. Bu konuda ne kadar çok bilgi edinirseniz, danışman da ailenizde bulunabilen psikiyatrik durumların tipi ve özellikleri hakkında o kadar iyi inceleme yapabilir, sizinle o kadar çok şey paylaşabilir.
• Danışman aile öyküsüyle ilgili bilgilerinden yararlanarak, ailenizdeki hastalığın olası sebebi hakkında bilgi verir. Bazı kişiler kendilerinin, çocuklarının veya diğer aile üyelerinin bu psikiyatrik durumu veya ilişkili psikiyatrik durumların gelişme riskleri hakkında konuşmak isterler.
• Psikiyatrik hastalığın sebepleri ve bulguları hakkında bilgi verir
• Her ne kadar her psikiyatrik hastalık için genetik test henüz mevcut olmasa da, genetik danışman başka aile üyelerinin hastalanma olasılığını sizinle birlikte değerlendirir
• Genetik danışman aynı zamanda ev içi ve dışındaki çevresel risk faktörlerini, risk altındaki genç bir kişide nelere bakılması ve ne zaman tedavi arayışına gidilmesi gerektiğini ele alır
• Genetik danışman ailenizdeki riskle ve bu durumun yol açtığı belirsizlikle duygusal olarak başa çıkabilmeniz için stratejiler geliştirmenize yardımcı olur.
• Özellikle birinci derece akrabalarda otizm mevcutsa genetik testleri bilmek evlilik kararında önem taşır. Evli çiftlerde ise doğan çocuğu sistemli korumaya almak için faydalı olur.

“Önce zarar verme”
Hipokrat

“Hastaya zarar vermenin bir türü de hastayı tedavisiz bırakmaktır.”