Genetik Danışmanlık

LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde fizikoklmyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleküller collision gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu oluşan iyonların (daughter veya product ion) üzerinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadir. Aynı m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000 dür. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlarda maddenin miktar tayininin yapılabilmesini mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.(11)

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir iken LC-MS/MS teknolojisi ile retansiyon zamanına ek olarak “precursor ve product” iyonlar ile değerlendirilmektedir.

Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan taraması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez NPİSTANBUL‘da kullanılmaya başlanmıştır.

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi amacı ile klinik farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur. Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin’in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidance 2001′de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek valide edilmiştir.(12)

Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen toksisiteyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani klinik farmakogenetik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır.(13)

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. (14)

İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve “cost-effective” maliyet uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vaat etmektedir. (14)

TDM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır. İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesblt edilen hastalara; “uygun İlaç uygun doz uygun süre” ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.(15)

TDM’nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmaktadır. (16)

Normal tedavi dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur.(16)

Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilirse her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır.(17)

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir(17).

Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM klinik farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM ‘in psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı ‘World Journal of Biological Psychiatry’ (2001-2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır(14,18).