1. Protokol yönteminde, belirli bir tanı konan her hastaya ilaçlar bir protokole uygun olarak verilir (örneğin; kanser, kalp yetmezliği ve miokard enfarktüsü tedavisi gibi).
2. Deneme-yanılma yöntemidir. Burada, etkin olduğu bilinen bir grup ilaç etki gösterinceye dek sırayla uygulanır (örneğin; diyabet, alerji, romatizmal hastalıklar, hipertansiyon, depresyon).(1)

Farmakolojik laboratuar testlerinden ilaç kan düzeyini görüntüleyen teknikler son yıllarda çok ilerlemiştir. Klinisyenin hastaya ilaç verirken “körleme kullanım” uygulamasını değiştirmek en önemli idealidir.

FARMAKOGENOMİK ÇALIŞMALARIN KLİNİKTE İKİ TEMEL UYGULAMASI BULUNMAKTADIR;

• Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,
• Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilir. Bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.(1)

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu, Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri yapılmaktadır.

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antlpslkotlk İlaç olan klorpromazln klinik kullanıma sunulmuştur(2). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antldepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir(3). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960′ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. (4) Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. (5) Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile klinik farmakogenetik testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır(6).

1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(7)

Günümüzde klinik farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan “Sitokrom P450 (CYP)” enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan “genomik profil’e” göre 300′den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle İlaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve İlaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (8)

Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir.(9)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve “KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ” kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. (10)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.

Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması, spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi Farmakogenetik Laboratuvarları’ndan görüntüler

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi, Farmakogenetik Laboratuvarı

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Analiz

LC-MS/MS Cihazı, Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

Farmakogenetik Laboratuvarı, NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi

LC-MS/MS Cihazı nedir?

(high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry)

• İlaçların ve metabolitlerinin iyon yüküne göre küçük konsantrasyonda bile ölçülmesini sağlayan cihazdır.
• İleri teknoloji ürünüdür.
• Miktarsal tayin yapmaktadır.

LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde fizikoklmyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleküller collision gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu oluşan iyonların (daughter veya product ion) üzerinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadir. Aynı m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000 dür. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlarda maddenin miktar tayininin yapılabilmesini mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.(11)

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir iken LC-MS/MS teknolojisi ile retansiyon zamanına ek olarak “precursor ve product” iyonlar ile değerlendirilmektedir.

Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan taraması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez NPİSTANBUL‘da kullanılmaya başlanmıştır.

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi amacı ile klinik farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur. Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin’in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidance 2001′de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek valide edilmiştir.(12)

Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen toksisiteyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani klinik farmakogenetik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır.(13)

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. (14)

İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve “cost-effective” maliyet uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vaat etmektedir. (14)

TDM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır. İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesblt edilen hastalara; “uygun İlaç uygun doz uygun süre” ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.(15)

TDM’nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmaktadır. (16)

Normal tedavi dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur.(16)

Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilirse her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır.(17)

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir(17).

Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM klinik farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM ‘in psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı ‘World Journal of Biological Psychiatry’ (2001-2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır(14,18).

1-  Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium)
2-  Yetersiz klinik cevap
3-  Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki
4-  Şüphelenilen İlaç – İlaç etkileşimlerinde
5-  Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla (Relapse)
6-  Çocuklarda ve adölasanlarda < 15
7-  Yaşlılarda >65 yaş
8-  Komorbiditesi olan hastalar ( böbrek ve karaciğer)
9-  Genotipik değişiklikleri olan hastalar
10- Kombinasyon tedavilerinde, inhibisyon veya hızlanmış etki
11- Yeterli İlaç dozuna ve İyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı
vakalarda
12- Orijinal ilaçtan jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde Baumann 2004 (1)

TDM (Tedavisel ilaç kan düzeyi) için sorgulama rehberi

C. Hiemke, Mainz Üniversitesi

Rutinde Tedavisel İlaç Kan düzeyinin Uyumluluğu

TDM Profili

P450 Sistemindeki en önemli "CYP"lerce görülen genetik varyasyon sıklığı

TDM ve Klinik Karar Verme

Genetik Danışmanlık

Günümüzde araştırmacılar yaygın hastalıkların genetiğine ve ailevi özelliğine ilişkin giderek daha fazla şey keşfediyorlar. Ailenizde kalıtsal nörolojik veya psikiyatrik bir hastalık söz konusuysa, genetik danışmanlık hizmeti ile sizin ve diğer aile üyelerinin taşıdığı risk hakkında bilgi sahibi olabilirsiniz. Ayrıca durumunuza uygun gelen test, sürveyans, korunma stratejileri veya araştırma çalışmalarından haberdar olabilirsiniz.

NP İstanbul Hastanesi çeşitli psikiyatrik ve nörolojik kalıtsal hastalıkları olan hastalara uzman doktorlar tarafından tanısal test ve danışmanlık hizmetleri sağlamaktadır. Burada sinir sisteminin genetik bozukluklarına odaklanılır. Nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara yardımcı olmaktan aile planlamasına kadar geniş kapsamlı bir danışmanlık hizmeti sunulmaktadır.

Genetik Danışmanlık Nedir?

Genetik danışmanlık sürecinde, kalıtsal hastalık riski altındaki hasta veya akrabalarına hastalığın doğası ve sonuçları hakkında bilgiler verilir. Kişinin hastalığı geliştirme veya bulaştırma ihtimali tartışılır. Hastalıktan kaçınma, korunma veya iyileştirme amacıyla tedavi ve aile planlamasındaki mevcut opsiyonlar ele alınır. Bu karmaşık süreç tanısal (gerçek risk tahmini) ve destekleyici açılardan değerlendirilir. (20)

Genetik Danışmana Neden Başvurulur?

• Size, çocuğunuza veya aile üyelerinden birine genetik hastalık tanısı konmuşsa.
• Sizde, çocuğunuzda veya bir aile üyesinde genetik veya kalıtsal bir durum olduğundan endişe ediyor ve daha fazla bilgi sahibi olmak İstiyorsanız.
• Ailenizde nörolojik hastalık öyküsü varsa (Parkinson hastalığı, Ataksl, Distoni, Huntington Koresi vs.)
• Ailenizde demans veya serebral vasküler bozukluk öyküsü varsa (Alzheimer hastalığı, Fronto-temporal dejenerasyon vs.).
• Ailenizde mental hastalık öyküsü varsa (otizm, şizofreni, obsesif kompulsif bozukluk vs.)
• Gebeyseniz veya gebe olmayı planlıyorsanız ve bebeğinizin sağlığından endişe ediyorsanız.
• Akraba evliliğinden dünyaya geldiyseniz.

Genetik Danışmanlık Seansında Neler Yaşanır?

Kalıtsal bir durumun risk değerlendirmesinde, genetik danışman siz ve aileniz hakkında tıbbi bilgilere sahip olmalıdır. Bazı durumlarda, randevu talebinde bulunurken bu bilgileri vermeniz gerekebilir. Genetik danışman çoğu zaman daha detaylı bir aile öyküsü isteyecektir.

Bu bilgiyi tüm akrabalarınızın, onların sizinle olan ilişkisinin ve geçirdikleri hastalıkların yer aldığı bir soy ağacı oluşturmak için kullanacaktır. Bu şema aracılığıyla genetik danışman kalıtsal hastalık riskinizi saptayacaktır. Şayet sizde artmış risk söz konusuysa, danışman size hastalığın kalıtsal yolla geçişinde etkili olan, temel genetik kavramları izah edecek, hastalığın kendisi hakkında bilgi verecek ve sizin ve ailenizin risk düzeyini açıklayacaktır.(21)

ilk randevudan sonra, genetik danışman son bir risk değerlendirmesi yapmak için daha fazla bilgiye ihtiyaç duyabilir. Bu durumda bir akrabada hastalığın kesin olarak görüldüğü yaş veya hastalıkla ilgili bir patoloji raporu sonucu gibi daha detaylı bilgiler gerekebilir. Tanıyı netleştirmek için bir akrabanın tıbbi kayıtlarını gözden geçirmek gerekebilir.

Danışman bir kez riskinizi saptadıktan sonra, sizin veya aile üyenizin hastalık riskini arttırabilecek, genetik bir mutasyon taşıyıp taşımadığınızı netleştirmek için, çeşitli opsiyonları ele alabilir. Bunlara mevcut genetik testler dahildir. Şayet uygun bir test mevcutsa, danışman testin sağlayacağı bilgiler, getirebileceği fayda ve sınırlandırmalar ve taşıdığı riskler ve test edilmenin doğurabileceği olası sonuçlar hakkında detaylı bilgiler verir. Ayrıca sonuçları anladığınızdan emin olmak için detaylı bir takip sağlanır. Genetik test sizin durumunuz için uygun olmasa bile, danışman durumunuza fayda sağlayabilecek, riskinizi azaltacak opsiyonlar veya yaşam tarzı değişiklikleri önerebilir. Pek çok durumda, sürdürülen tedavinin eylem planı tıbbi bir ekip tarafından tasarlanacaktır.(22)

Genetik danışmanlık seansı genellikle en az bir saat sürer. Bazıları için sadece tek bir seans yeterli olurken, ilave takip ve genetik test arayışında olan kişiler için birkaç seans gerekebilir.

Genetik Danışmanlık Seansı Öncesi Neler Yapmalıyım?

Genetik danışmanlık seansına hazırlanmanın en iyi yolu medikal aile öykünüzde kanser, kalp hastalığı veya diyabet gibi, erişkin başlangıçlı hastalıklar hakkında olabildiğince çok bilgi toplamanızdır. Aile üyelerinizle konuşarak, kardeşler, ebeveynler, teyze ve amcalar, kuzenler, büyük anne ve babalar, çocuklar ve torunlara ilişkin tıbbi bilgi derlemeye çalışınız. En azından şunlar hakkında bilgi sahibi olmalısınız:

• Evlat edinilen aile üyeleri veya tek taraflı akrabalarınızı dahil, her aile üyesiyle olan ilişkiniz.
• Kanser, diyabet veya kalp hastalığı gibi, tek tek aile üyelerini etkileyen majör sağlık durumları
• Her durumun başlangıç yaşı
• Ölüm yaşı (ilişkili olduğunda)
• Ölüm sebebi
• Ailede akraba evliliği sonucu doğan bir çocuk var mı

Aile üyelerini etkileyen her sağlık durumunu kesinleştirmeye çalışın. Pek çok durumda, aile üyenizin kesin durumuna bağlı olarak, taşıdığınız risk de değişir. Şayet bir akrabanızın gerçekte meme kanseri olduğu halde, akciğer kanserinden öldüğü düşünülüyorsa, riski doğru olarak değerlendirmeniz pek mümkün olmayacaktır.

Psikiyatrik Genetik Danışmanlık

Psikiyatrik hastalıklarda genetik danışmana neden başvurulur?

Şayet bir psikiyatrik veya mental sağlık durumuyla ilgili kişisel veya ailevi bir öykünüz varsa, bir psikiyatrik genetik danışmana başvurabilirsiniz. Psikiyatrik genetik danışman bu durumun sebebi veya ailenizde bir daha görülme ihtimaliyle ilgili sorularınızı yanıtlamanıza yardımcı olur. Bu tip psikiyatrik durumlar depresyon, bipolar bozukluk, şizofreni ve diğer bozuklukları kapsar. Gebeyseniz veya bunu planlıyorsanız, bu psikiyatrik bozuklukla ilgili çocuğunuzun taşıyabileceği riskler de tartışılır.(23, 24)

Psikiyatrik genetik danışmanlık seansları sırasında önerilen onaylanmış genetik test otizm için mevcuttur. Diğer hastalıklarda deneysel aşamadadır. (25) Fakat seans sırasında gerçek genetik araştırma sonuçları hakkında bilgi edinebilirsiniz.

Randevuma hazırlanmak için neler yapmalıyım?

Randevudan en iyi şekilde yararlanabilmek için, ailenizdeki psikiyatrik durumlar hakkında mümkün olduğunca çok bilgi toplamaya gayret edin.
Şunları öğrenmeye çalışın:

• Kendi mental sağlık öykünüz ve güncel durum
• Ailenizde kimlerin mental sağlık sorunları var?
• Şayet biliyorsanız, ailenizde psikiyatrik hastalığı olanların tanıları ve isimleri
• Ailenizdeki kişilerde hastalık tanısının konduğu ve bulguların başladığı yaşlar?

Randevu sırasında neler yaşanır?

Genetik danışmanlık seansı yaklaşık bir saat kadar sürer. Seansın içeriği kişiden kişiye değişir. Yine de olabilecekler konusunda birkaç genel örnek verelim.

• Genetik danışman detaylı bir aile öyküsü alır. Bu konuda ne kadar çok bilgi edinirseniz, danışman da ailenizde bulunabilen psikiyatrik durumların tipi ve özellikleri hakkında o kadar iyi inceleme yapabilir, sizinle o kadar çok şey paylaşabilir.
• Danışman aile öyküsüyle ilgili bilgilerinden yararlanarak, ailenizdeki hastalığın olası sebebi hakkında bilgi verir. Bazı kişiler kendilerinin, çocuklarının veya diğer aile üyelerinin bu psikiyatrik durumu veya ilişkili psikiyatrik durumların gelişme riskleri hakkında konuşmak isterler.
• Psikiyatrik hastalığın sebepleri ve bulguları hakkında bilgi verir
• Her ne kadar her psikiyatrik hastalık için genetik test henüz mevcut olmasa da, genetik danışman başka aile üyelerinin hastalanma olasılığını sizinle birlikte değerlendirir
• Genetik danışman aynı zamanda ev içi ve dışındaki çevresel risk faktörlerini, risk altındaki genç bir kişide nelere bakılması ve ne zaman tedavi arayışına gidilmesi gerektiğini ele alır
• Genetik danışman ailenizdeki riskle ve bu durumun yol açtığı belirsizlikle duygusal olarak başa çıkabilmeniz için stratejiler geliştirmenize yardımcı olur.
• Özellikle birinci derece akrabalarda otizm mevcutsa genetik testleri bilmek evlilik kararında önem taşır. Evli çiftlerde ise doğan çocuğu sistemli korumaya almak için faydalı olur.

“Önce zarar verme”
Hipokrat

“Hastaya zarar vermenin bir türü de hastayı tedavisiz bırakmaktır.”

1- QEEG (Beyin Haritalaması): Rutin değeri olan standart EEG çekimine
ek olarak, ayrı bir ücret almadan uygulanmaktadır. Tanıyı güçlendirici
bilgisayar destekli bir işlemdir, (www.psikiyatrideqeeg.com)

2- Neurobiofeedback: Rutin değeri olan psikoterapi esnasında, psikologun
ve hekimin uygun gördüğü süre ve sıklıkta uygulanmaktadır. Seans ücreti
dışında ek ücret alınmamaktadır.

3- rTMS (tTMU) ve Mikro uyarım tedavileri: Özel endikasyonu olan
tedavilerdir. FDA (ABD ilaç ve gıda onay kurumu) tarafından genel kullanım
için etik standartların belirlendiği yöntemlerdir. TMU yöntemi FDA’dan
8.10.2008 tarihinde onay almıştır. İlaç tedavisine dirençli depresyon olgularında
genel kullanımı onaylanmıştır, (www.psikiyatridetmu.com)

4- Volumetrik MR: Nöropsikiyatride endikasyonu olan durumlarda çekilen
klasik rutin kranial MR (beyin manyetik görüntüleme) a ek olarak hekimin
uygun gördüğü hastalarda uygulanmaktadır. Beyin hacim değişikliklerini
izleme için tanıya yardımcı bir tekniktir. Ayrıca ücret alınmamaktadır.

5- TDM  (Tedavisel ilaç kan düzeyi izleme): Klinik Farmakogenetik bir
inceleme tekniğidir. İlaç yan  etkisi,  tedaviye azalmış cevap,  ilaç
zehirlenmesinden şüphelenilen olgularda hekimin  isteği ile kullanılır.
LC-MS/MS cihazı ile ilaç kan düzeyi ölçümü için kan alınır.

6- Cihazlar Tıbbi Cihaz yönetmeliği 12. maddesi 1.bendine göre ithal
edilerek kullanılmaktadır. Kurumumuzda deneysel araştırma ancak proje
temelinde yapılmakta ve gerekli etik izinler alınarak yürütülmektedir. Hastaların
bilgisi dışında bir uygulama yapılmamaktadır.

Hastalarımız bilgilendirme formunu okuyup imzalamadan tetkiki ve tedaviyi
kabul etmemelidirler.

NPİSTANBUL Hastanesi Başhekimliği

1- Örnekler (mor kapaklı) hemogram tüplere alınacaktır.
2- Hastanın açlık – tokluğu veya ilaç kullanmış olması numune alırken önemli değildir.

Kan İlaç Düzeyi Numune Alma Talimatı (Laboratuvar İçin):

1 – Örnekler Sodyum Citrat antikoagülanı içeren (Mavi kapaklı) tüplere alınacaktır.
2- Örnek hacmi minimum 1,5 ml olmalıdır.
3- Örnekler biyokimya laboratuvarına teslim edilecektir.
4- Biyokimya laboratuvarı çalışma saatleri dışında alınan örnekler santrifüj edilerek +4 C de
saklanarak bilahare biyokimya laboratuvarına teslim edilecektir.
5- Örnekle birlikte istem kâğıdındaki bilgiler tam ve eksiksiz olarak hekim ve örneği alan tarafından
doldurulacaktır.

Kan İlaç Düzeyi Numune Alma Talimatı (Hekimler İçin):

1- Laboratuvarda şimdilik 21 etkin madde ile çalışılacaktır.
2- Söz konusu maddeler ve kararlı duruma erişmeleri için gerekli süreler tablo halinde bildirilmiştir.
3- Yatan hastalarda her bir ilaç için, ilacı almadan hemen önce (son dozdan önce) kan alınmalıdır.
4- Her bir molekül için ilaç alma saatine göre ayrı kan örneği alınmalıdır.
5- Poliklinik hastalarında da yukarıdaki ölçütler göz önüne alınarak örnek alınmalıdır.
6- Poliklinik hastalarında eğer hasta ilacı akşam saatlerinde veya öğlen saatlerinde alıyorsa, ilaç
almadan önce hastaneye gelip kan vermesi gerekecektir. Kan örnekleri MCA veya NPİ de alınabilir.
7- Hastaya başlanan herhangi bir ilaç için kan ilaç düzeyi işlenecekse, aşağıda her ilaç için ayrı
olarak tespit edilen kararlı durum için  gerekli süreler göz önüne alınacaktır.

* Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilme,
bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle
deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak
ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç
konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı
önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TİM), Therapeutic Drug
Monitoring (TDM)

2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri
yapılmaktadır.

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp
bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazin
klinik kullanıma sunulmuştur(l). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle
beraber, antidepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler
üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın
tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime
rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede
değildir(2). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde
tedavi  olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı
etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun
yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine
ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve
yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri,
çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan
diğer ilaçlar)  ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi
serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TİM).
Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960′ların
başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile
klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi
monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson
ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin
kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. Bertilsson ve
arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TİM ile farmakogenetik
testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu
kanıtlamışlardır(2).

1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı
zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış
ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(3)

Günümüzde farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin
çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan “Sitokrom
P450 (CYP)” enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan
genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan “genomik
profil’e” göre  300′den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve ilaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam
boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (4)

Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından
metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi
insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı,
bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki
yapabilmektedir.(4)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin
önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik
bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların
genetik yapılarını inceleyip  mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının
ayarlanması  ve “KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ” kavramının oturtulmasına
çalışılmaktadır. (5)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı
kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.
Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması,
spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini
değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.

LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography coupled with tandem
mass spectrometry) tekniğinde  yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde
fizikokimyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz
edilmektedir. Birinci  kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan
moleküller collision gaz  adı verilen yüksek saflıkta özel  bir gaz ile
parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu
oluşan iyonların (daughter veya production) üzerinden teşhis ve miktar
tayini yapılmaktadir. Aynı  m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut
olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip  molekül sayısı doğada
1/10000  dür. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar
özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlarda^ maddenin
miktar tayininin yapılabilmesini  mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların
doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir
iken LC-MS/MS teknolojisi ile  retansiyon zamanına ek olarak “precursor
ve product” iyonlar ile değerlendirilmektedir.

Ülkemizde hastanelerde bu  teknik ile  sadece yeni doğan taraması
yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak
miktarsal analiz amacı ile ilk kez kullanılacaktır.

Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu
(TİM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak
genetik profilin belirlenmesi amacı ile farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur.
Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında
risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin,
venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin’in ve diğer birçok ilacın
miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS
cihazı ile FDA Guidance 2001′de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına
uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek
valide edilmiştir.

Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen toksisiteyi takip
için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize
edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir.
Yani  farmakogenetik değerlendirmede  gen polimorfizmi sorunu olan
hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir
almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma
ihtiyacını azaltmaktadır.(7,8)

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan  ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu
olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. (6)

İlaç kan düzeyi (TİM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve “cost-effective”
maliyet uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını
kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir
yöntem olarak gelecek vaat etmektedir.  (6)

TİM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde
tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır. İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesbit edilen hastalara; “uygun ilaç uygun doz uygun
süre” ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.(7,8)

TİM’nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç
aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları
belirlememize yardımcı ol maktadır. (8)

Normal tedavi  dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar
sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur.(9)

Tedaviye dirençli vakalarda TİM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama
olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi
bakılabilirse her klinisyen TİM testini rutin olarak kullanacaktır.(8,9)

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TİM) farmakoterapiyi optimize
etmek için en geçerli yoldur. TİM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel
özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış
birçok yararına  rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde
değildir(1).

Son  30 yılda,  TİM  psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TİM
farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TİM ‘in psikiyatrideki gözle
görülür faydalarına rağmen, klinikte  kullanımı çok az hasta ve vaka için
sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve  bilimsel organizasyonlar
psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin
bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar
Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri
Topluluğunun yayın organı ‘World Journal of Biological Psychiatry’ (2001-
2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman
Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu
yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin)
tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının,
cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır(2,3).

Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı İstek Formu indirmek için tıklayınız