Genetik Danışmanlık

* Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,

* Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilme,
bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle
deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak
ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç
konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı
önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TİM), Therapeutic Drug
Monitoring (TDM)

2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri
yapılmaktadır.

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp
bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazin
klinik kullanıma sunulmuştur(l). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle
beraber, antidepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler
üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın
tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime
rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede
değildir(2). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde
tedavi  olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı
etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun
yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine
ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve
yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri,
çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan
diğer ilaçlar)  ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi
serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TİM).
Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960′ların
başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile
klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi
monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson
ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin
kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. Bertilsson ve
arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TİM ile farmakogenetik
testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu
kanıtlamışlardır(2).

1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı
zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış
ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(3)

Günümüzde farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin
çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan “Sitokrom
P450 (CYP)” enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan
genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan “genomik
profil’e” göre  300′den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve ilaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam
boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (4)

Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından
metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi
insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı,
bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki
yapabilmektedir.(4)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin
önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik
bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların
genetik yapılarını inceleyip  mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının
ayarlanması  ve “KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ” kavramının oturtulmasına
çalışılmaktadır. (5)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı
kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.
Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması,
spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini
değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.

LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography coupled with tandem
mass spectrometry) tekniğinde  yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde
fizikokimyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz
edilmektedir. Birinci  kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan
moleküller collision gaz  adı verilen yüksek saflıkta özel  bir gaz ile
parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu
oluşan iyonların (daughter veya production) üzerinden teşhis ve miktar
tayini yapılmaktadir. Aynı  m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut
olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip  molekül sayısı doğada
1/10000  dür. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar
özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlarda^ maddenin
miktar tayininin yapılabilmesini  mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların
doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir
iken LC-MS/MS teknolojisi ile  retansiyon zamanına ek olarak “precursor
ve product” iyonlar ile değerlendirilmektedir.

Ülkemizde hastanelerde bu  teknik ile  sadece yeni doğan taraması
yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak
miktarsal analiz amacı ile ilk kez kullanılacaktır.

Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu
(TİM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak
genetik profilin belirlenmesi amacı ile farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur.
Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında
risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin,
venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin’in ve diğer birçok ilacın
miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS
cihazı ile FDA Guidance 2001′de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına
uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek
valide edilmiştir.

Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen toksisiteyi takip
için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize
edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir.
Yani  farmakogenetik değerlendirmede  gen polimorfizmi sorunu olan
hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir
almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma
ihtiyacını azaltmaktadır.(7,8)

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan  ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu
olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. (6)

İlaç kan düzeyi (TİM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve “cost-effective”
maliyet uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını
kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir
yöntem olarak gelecek vaat etmektedir.  (6)

TİM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde
tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır. İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesbit edilen hastalara; “uygun ilaç uygun doz uygun
süre” ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.(7,8)

TİM’nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç
aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları
belirlememize yardımcı ol maktadır. (8)

Normal tedavi  dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar
sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur.(9)

Tedaviye dirençli vakalarda TİM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama
olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi
bakılabilirse her klinisyen TİM testini rutin olarak kullanacaktır.(8,9)

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TİM) farmakoterapiyi optimize
etmek için en geçerli yoldur. TİM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel
özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış
birçok yararına  rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde
değildir(1).

Son  30 yılda,  TİM  psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TİM
farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TİM ‘in psikiyatrideki gözle
görülür faydalarına rağmen, klinikte  kullanımı çok az hasta ve vaka için
sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve  bilimsel organizasyonlar
psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin
bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar
Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri
Topluluğunun yayın organı ‘World Journal of Biological Psychiatry’ (2001-
2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman
Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu
yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin)
tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının,
cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır(2,3).