Genetik Danışmanlık

İLAÇ GENETİĞİ (KLİNİK FARMAKOGENETİK)

Günümüzde hastalıkların tedavisinde iki ana yöntem kullanılmaktadır:

Protokol yönteminde, belirli bir tanı konan her hastaya ilaçlar bir protokole uygun olarak verilir (örneğin; kanser, kalp yetmezliği ve miokard enfarktüsü tedavisi gibi).
Deneme-yanılma yöntemidir. Burada, etkin olduğu bilinen bir grup ilaç etki gösterinceye dek sırayla uygulanır (örneğin; diyabet, alerji, romatizmal hastalıklar, hipertansiyon, depresyon).(1)

Farmakolojik laboratuar testlerinden ilaç kan düzeyini görüntüleyen teknikler son yıllarda çok ilerlemiştir. Klinisyenin hastaya ilaç verirken “körleme kullanım” uygulamasını değiştirmek en önemli idealidir.

İLAÇ TEDAVİSİNDE YÖNTEMLER

1. Deneme – yanılma yöntemi. İlaç etki gösterinceye kadar uygulanır.

2. Protokol yöntemi. Önce tanı koyulur. ilaçlar protokoldeki karar şemasına göre verilir.

FARMAKOGENOMİK ÇALIŞMALARIN KLİNİKTE İKİ TEMEL UYGULAMASI BULUNMAKTADIR;

Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,
Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilir. Bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.(1)

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu, Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri yapılmaktadır.

GENETİK PROFİL

1. Tanı amaçlı genotipleme yapılır

2. İlaç kan düzeyi takibi ile genetik polimorfizm ön tanısı yapılır. (TDM)

3. CYP-450 enzimleri ile profil çıkarılır

KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ, FARMAKOGENETİK’İN AMACI

İyi cevap veren ve vermeyen ilaçların vücutta çalışma biçiminin (Farmakokinetik ve Farmakodinamik) ayırt edilmesidir.

“İLACA YÖNELİK KİŞİSEL CEVABIN ANLAŞILMASI”

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antlpslkotlk İlaç olan klorpromazln klinik kullanıma sunulmuştur(2). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antldepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir(3). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960′ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. (4) Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. (5) Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile klinik farmakogenetik testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır(6).

1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(7)

Günümüzde klinik farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan “Sitokrom P450 (CYP)” enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan “genomik profil’e” göre 300′den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle İlaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve İlaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (8)

Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir.(9)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve “KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ” kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. (10)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.

Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması, spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.